我國科學家發(fā)現(xiàn)中介體MED23突變的致病機制

轉(zhuǎn)錄中介體是一類在進化上高度保守的多亞基復合物，被稱為真核生物基因轉(zhuǎn)錄的中央控制器，其中MED23亞基突變與家族性智力障礙有關(guān)，但發(fā)病機制仍不清楚。近期，復旦大學和中國科學院大學的聯(lián)合研究團隊發(fā)現(xiàn)，MED23突變通過改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象和增強子活性而使基因表達失調(diào)。研究成果發(fā)表在《Nucleic Acids Research》期刊，標題為“An intellectual disability-related MED23 mutation dysregulates gene expression by altering chromatin conformation and enhancer activities”。

研究人員首先構(gòu)建了與智力障礙相關(guān)的MED23 R617Q突變小鼠和細胞系，研究結(jié)果表明，在小鼠中，MED23蛋白水平顯著降低，并表現(xiàn)出胚胎致死性；但在人類細胞系HEK293T中，MED23蛋白可以正常表達。然后，通過RNA-seq以及血清刺激等方法，研究人員發(fā)現(xiàn)，在HEK293T細胞系中，R617Q突變不會改變MED23表達和中介體完整性，但會損害其結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子ELK1和E1A的轉(zhuǎn)錄活性，并且導致即刻早期基因（IEG）FOS和JUN的表達異常升高，而IEG對于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和智力發(fā)育至關(guān)重要。接下來，結(jié)合染色質(zhì)免疫共沉淀、高通量測序（ChIP-seq）和Hi-C等技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，MED23 R617Q突變特異性降低增強子活性，從而減弱增強子與啟動子之間的相互作用，進而改變?nèi)旧|(zhì)的三維構(gòu)象，導致DACH1基因表達下調(diào)，最終導致與學習記憶密切相關(guān)的FOS和JUN表達的異常升高，引發(fā)智力障礙。

總之，這項研究為與MED23 R617Q突變相關(guān)的智力障礙提供了新的解釋，并為智力發(fā)育相關(guān)疾病的診療提供了新的視角。

注：此研究成果摘自《Nucleic Acids Research》期刊原文章，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點和立場，僅供參考。

知前沿，問智研。智研咨詢是中國一流產(chǎn)業(yè)咨詢機構(gòu)，十數(shù)年持續(xù)深耕產(chǎn)業(yè)研究領(lǐng)域，提供深度產(chǎn)業(yè)研究報告、商業(yè)計劃書、可行性研究報告及定制服務(wù)等一站式產(chǎn)業(yè)咨詢服務(wù)。專業(yè)的角度、品質(zhì)化的服務(wù)、敏銳的市場洞察力，專注于提供完善的產(chǎn)業(yè)解決方案，為您的投資決策賦能。