新冠口服藥VV116“最后一百米”，市場翹首以待[圖]

首個國產(chǎn)新冠口服藥VV116的“治療報告”，研究數(shù)據(jù)提示：有5名感染者，在核酸檢測陽性后3天內(nèi)使用該口服藥物治療，中位數(shù)平均5天后核酸轉(zhuǎn)陰，而對照組轉(zhuǎn)陰的中位數(shù)為11.13天。單從數(shù)據(jù)來看，早治療、早用藥，或?qū)p半治療周期。

2021-2022年中國新型冠狀病毒肺炎累計死亡人數(shù)及確診人數(shù)

資料來源：國家衛(wèi)生健康委員會、智研咨詢整理

數(shù)據(jù)同時提示，首次核酸檢測陽性5天內(nèi)給藥，將使得患者獲得更大益處。而陽性后如果未及時用藥，則用藥效果難以顯現(xiàn)。這一規(guī)律不是在VV116中才出現(xiàn)，在已經(jīng)獲批的新冠藥物。

根據(jù)君實生物最新披露的信息，前述對比PAXLOVID的III期臨床試驗中達(dá)到主要終點意味著該臨床試驗已經(jīng)成功，公司將與監(jiān)管部門溝通遞交上市申請。真實生物非上市公司，其未對外公開披露過阿茲夫定的研究進(jìn)展。但根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心公布的溝通交流公示信息，真實生物分別于今年3、4月申請Ⅱ類會議和Ⅲ類會議，狀態(tài)均為“已反饋”。這一變化也被市場認(rèn)為阿茲夫定上市申報在進(jìn)行時。開拓藥業(yè)的普克魯胺在今年4月公布了治療輕中癥的III期全球多中心臨床試驗最終關(guān)鍵結(jié)果，市場預(yù)計將在今年二季度提交上市申請。

新冠口服藥的熱度背后，是口服藥的上市日程漸近，也是市場對于補齊這新冠防控最后一環(huán)的盼望與希冀。藥物就像漏水的短板：“補上不能確保水不外溢，但需要”

新冠口服藥的火，從輝瑞PAXLOVID于今年2月獲得CDE批準(zhǔn)上市開始燃起。彼時距離PAXLOVID在美獲批，不過短短兩月時間。輝瑞口服藥在國內(nèi)獲批速度之快，讓靈敏的資本市場反應(yīng)過來——新冠口服藥或許是今年在新冠疫苗之外的又一個市場主旋律。

而參與其中的制藥企業(yè)明白，只有加速再加速，才能成為疫情防控決心和希望的真實載體。

以老藥新用的兩款藥物阿茲夫定和普克魯胺為例。阿茲夫定原是一款雙靶點抗HIV藥物，其關(guān)于新冠感染的全球多中心臨床于2020年2月份啟動，此前基本已經(jīng)做好安全性和藥物吸收等評價，這意味著阿茲夫定新開一個適應(yīng)癥能夠省去很多臨床前的步驟。

但其間，除真實生物微信公眾號發(fā)文稱阿茲夫定治療新冠肺炎的三期臨床試驗正在中國、巴西和俄羅斯全力推進(jìn)外，鮮有阿茲夫定臨床進(jìn)展傳出。

4月27日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院新聞中心微信公眾號發(fā)布一篇由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國工程院院士蔣建東為作者的文章，文章稱在體外實驗中阿茲夫定的藥效遠(yuǎn)不如另一種用于抗新冠肺炎的新藥瑞德西韋，但是在新冠肺炎患者體內(nèi)，阿茲夫定比瑞德西韋報道的藥效要好。服用阿茲夫定后，患者一般3~5天核酸轉(zhuǎn)陰，用藥大約需要持續(xù)6~7天，對輕癥、重癥患者療效相當(dāng)，且不受其他治療影響。

隨著臨床療效信息的傳開，阿茲夫定上市將近的聲音越來越甚。

而普克魯胺是由開拓藥業(yè)研發(fā)的雄激素受體（AR）拮抗劑，是一款前列腺癌和乳腺癌治療藥物。針對新冠輕癥患者和重癥住院患者，開拓藥業(yè)直接發(fā)起了普克魯胺的國際多中心注冊臨床。其中，一項美國患者為主的輕中癥臨床（NCT04870606）進(jìn)展在前，去年12月，開拓藥業(yè)曾公告這項臨床試驗中期數(shù)據(jù)沒有達(dá)到顯著性，引發(fā)公司股價大跌。然后今年4月，試驗結(jié)果卻迎來“反轉(zhuǎn)”。

開拓藥業(yè)微信公眾號發(fā)文稱，關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，普克魯胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特別是對于服藥超過7天的全部患者，相應(yīng)保護(hù)率達(dá)100%。

文中，開拓藥業(yè)創(chuàng)始人、董事長童友之表示，公司將積極推進(jìn)向中國、美國及其他國家和地區(qū)的國家藥物監(jiān)督機(jī)構(gòu)申請緊急用藥EUA許可。

開拓藥業(yè)曾表示，中期與終期數(shù)據(jù)結(jié)果有異，是由于采取了“全人群”患者入組標(biāo)準(zhǔn)，未限定在未接種新冠疫苗人群或高風(fēng)險人群，因此中期分析沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。

與阿茲夫定、普克魯胺均是“老藥”不同，君實生物與旺山旺水合作的VV116是一種 RdRp 抑制劑，結(jié)構(gòu)與瑞德西韋類似，但在瑞德西韋的基礎(chǔ)上改善了口服生物利用度。今年3月，VV116公布了3項I期臨床結(jié)果，緊接著同月，一項國際多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的 II/III 期臨床研究就完成首例入組及給藥。而前述對照Paxlovid的III期試驗則在4月完成首例入組及給藥，5月24日，君實生物公布這項試驗達(dá)到主要終點。速度之快，令人矚目。

不難看出，在2月PAXLOVID獲批后，國產(chǎn)新冠藥的研發(fā)進(jìn)度明顯加快，研究進(jìn)展在今年2月后密集出爐，在4、5月達(dá)到頂峰。

奧密克戎的大規(guī)模傳播讓人們意識到疫苗屏障并不是牢不可破，藥物就像那個漏水的短板，雖然補上之后不能確保水不外溢，但社會和市場都需要這個信心。

“但在輝瑞PAXLOVID獲批之前，業(yè)內(nèi)對新冠藥物能不能獲批、何時獲批沒有預(yù)期。PAXLOVID在兩個月的時間里就在國內(nèi)獲批，說明了監(jiān)管的態(tài)度。而醫(yī)?！；尽男枰€得國產(chǎn)藥物來滿足。這個背景下，誰的臨床試驗在合規(guī)、科學(xué)的前提下跑得越快，誰就能拿到首張通行證。”這位投資人說。

審評標(biāo)準(zhǔn)爭議：“黑貓白貓，臨床結(jié)果才能檢驗是不是好貓”

在市場望眼欲穿、企業(yè)加速沖刺、監(jiān)管準(zhǔn)備審評的背景下，不少業(yè)界人士呼吁，不能為了盡早讓國產(chǎn)新冠藥物獲批而放松臨床或?qū)徟蟆?

然而，不能調(diào)整臨床試驗原則，與現(xiàn)行疫情形勢之間產(chǎn)生了一些矛盾。

以臨床設(shè)計試驗終點為例，今年2月發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，在輕型和/或普通型新型冠狀病毒肺炎治療研究中，首先推薦在適當(dāng)時間點發(fā)展為重型/危重型的發(fā)生率或全因死亡率作為主要療效終點。

而在輕型和/或普通型新型冠狀病毒感染治療研究中，主要療效終點也可選擇在適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)評估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間。但應(yīng)事先明確臨床恢復(fù)的定義，一般參考當(dāng)前臨床治療指南，可考慮包括臨床癥狀、影像學(xué)、病原學(xué)的聯(lián)合評價。

這也就是說，按照現(xiàn)行的新冠藥物臨床試驗指導(dǎo)原則，重癥和死亡率仍是首要推薦的主要終點。

但另一位從事藥物研發(fā)的科研人員坦言，國家藥監(jiān)局對國內(nèi)新冠口服藥III期臨床試驗的現(xiàn)行審批標(biāo)準(zhǔn)，依舊是以癥狀改善為“臨床主要終點”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”。但當(dāng)現(xiàn)在奧密克戎變異株使得感染人群大多是無癥狀或者輕癥時，重癥患者很少，這樣的情況下臨床試驗就很難進(jìn)行。但是如果不按照這個有效性終點來設(shè)計，很難獲批做III期臨床試驗。

以君實和輝瑞的頭對頭試驗為例，其主要終點為“持續(xù)臨床恢復(fù)時間”，而原本的主要終點之一“重癥率轉(zhuǎn)化和全因死亡”變成了次要終點。

針對奧密克戎導(dǎo)致病人整體癥狀輕的情況，建議將“降低病毒載量”作為主要終點指標(biāo)。所謂病毒載量，簡單理解就是指病毒在人體內(nèi)的含量?；颊咿D(zhuǎn)陰時間等觀察指標(biāo)，都與病毒載量相關(guān)。但反對者認(rèn)為，病毒載量不屬于三期臨床試驗的主要指標(biāo)，三期臨床試驗指標(biāo)的選擇應(yīng)當(dāng)還是取決于對疾病嚴(yán)重情況的觀察。臨床難做不應(yīng)該是藥監(jiān)局降低審評標(biāo)準(zhǔn)的理由。

除試驗主要終點引起爭議外，前述君實生物VV116與PAXLOVID的頭對頭試驗中，僅822例的入組量和單盲試驗方式也引起討論。

不過，根據(jù)中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站上公布的研究方案以及君實生物在君實醫(yī)學(xué)平臺上發(fā)布的文章，此次VV116研究采用的單盲設(shè)計是在研究結(jié)束最終數(shù)據(jù)庫鎖定前，研究者（包括研究終點評估者）和申辦方都不會知道具體的治療藥物分配情況，也就是對研究者設(shè)盲，而患者不盲。

常榮山認(rèn)為，不管是針對還未進(jìn)入臨床階段的新冠藥物，還是已經(jīng)上了臨床的項目，都不能用非科學(xué)的前提去調(diào)整設(shè)計或放松指標(biāo)?！拜x瑞PAXLOVID降低住院率或死亡率的有效率為89%，獲批的藥物至少應(yīng)該優(yōu)于或者不劣于這一數(shù)據(jù)。毒株的變化不應(yīng)該成為調(diào)整臨床要求的理由，藥監(jiān)局不應(yīng)該也不會降低審評標(biāo)準(zhǔn)”。

金冬雁還表示，當(dāng)下的新冠疫情已經(jīng)進(jìn)入另一個階段，大部分感染是接種疫苗之后出現(xiàn)的突破性感染，我們需要的新冠藥物是要么可以防止重癥的藥物、要么是可以預(yù)防感染的藥物。如果只是單純的病毒載量變低，而對預(yù)防重癥或預(yù)防感染都沒有作用，可以說在臨床上是沒有意義的。

美好需要回歸現(xiàn)實：“我們需要新冠藥，但說它萬能是不對的”。

國產(chǎn)新冠藥物未出生而先爆火，與資本世界勾勒出的美好前景有關(guān)。

根據(jù)輝瑞披露的今年一季度收益，其新冠疫苗和新冠口服藥銷售強(qiáng)勁，收入分別為132億美元和15億美元，拉動當(dāng)季度收入同比增長77%。輝瑞預(yù)計，公司今年總銷售額將達(dá)到980億美元至1020億美元，并給出新冠疫苗收入320億美元，Paxlovid收入220億美元的銷售指導(dǎo)。默沙東研發(fā)的新冠口服藥Molnupiravir則在今年一季度實現(xiàn)收入32億美元，超過全年預(yù)期銷售額的一半。

而在去年底，西南證券曾對全球口服新冠藥物市場規(guī)模進(jìn)行估算，2021年全球新增患者約1.4億人，假設(shè)口服藥物每療程單價分別為500/300/100美元，對應(yīng)市場空間分別為700億/420億/140億美元。

關(guān)鍵是，國產(chǎn)新冠藥物帶來的想象力不僅賦予了生產(chǎn)企業(yè)，還覆蓋了產(chǎn)業(yè)鏈上下游。國產(chǎn)小分子新冠藥物產(chǎn)能潛在需求大，預(yù)計為國內(nèi)CDMO行業(yè)帶來數(shù)十億元增量訂單。

新冠藥物的最佳使用時間越早越好，一般是初次抗原檢測陽性時服用。例如Paxlovid的國內(nèi)獲批適應(yīng)癥為“發(fā)病5天以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的成人”。

但在以奧密克戎毒株為主導(dǎo)的本輪疫情中，確診新冠的患者大多為輕癥，病程較短，并不是新冠口服藥的適用群體，不加區(qū)別地使用藥物不僅不符合成本效益，而且可能導(dǎo)致患者的抗藥性。

金冬雁認(rèn)為，眼下新冠藥物的主要功能還是降低重癥和死亡率，而不是預(yù)防新冠用作防疫“安全網(wǎng)”。

常榮山表示，從目前所有新冠藥物已經(jīng)完成和進(jìn)行中的臨床試驗來看，藥物對預(yù)防新冠的效果都是不明顯的，這一功能只能通過前期疫苗實現(xiàn)。在奧密克戎毒株流行后重癥死亡率較低、疫情處于地區(qū)流行而非全球大流行的背景下，口服藥的市場實際上是比較小的。

疫情發(fā)展至今，說明任何一種預(yù)防或者治療手段都不是“萬能的”?，F(xiàn)階段的疫苗、中和抗體和小分子藥物，仍然是互相互補，需要有不同機(jī)制的疫苗和藥物來解決不同人群的預(yù)治結(jié)合的需求。新冠口服藥物大大提高了可及性和便利性，對于國家疫情防控有戰(zhàn)略意義。

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