溶瘤病毒有望釋放巨大市場潛力，全球市場有望達百億美元【圖】

    一、溶瘤病毒的發(fā)展情況分析

    1、免疫療法為腫瘤治療革命性理念， 2022 年市場將達千億量級

    溶瘤病毒是腫瘤免疫療法重要方向，市場潛力巨大：腫瘤免疫療法目前已成為抗腫瘤藥物市場的中堅力量，全球市場規(guī)模預計將會從2016年的430億美元增長到2022年的近千億美元，占據抗腫瘤藥物市場超過一半的份額，年復合增長率達到14.6%。溶瘤病毒是腫瘤免疫療法的重要分支，2015年T-vec的獲批標志著溶瘤病毒療法的成熟。近期，溶瘤病毒聯(lián)合用藥的臨床試驗頻傳喜訊，各大制藥公司也在通過合作/并購等方式積極布局溶瘤病毒藥物，十億美元級并購頻現(xiàn)。相較于其他腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優(yōu)勢。溶瘤病毒有可能成為繼免疫檢查點抑制劑藥物之后的另一重大突破。

    腫瘤目前已經是繼心血管疾病的世界第二大死因，全球有近 1/6 的死亡是由癌癥造成的。《2015 全球癌癥統(tǒng)計》數(shù)據顯示， 2012 年全球新增約 1410 萬例癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)達 820 萬。預計到 2025 年，全球每年新增癌癥病例數(shù)將高達 2449 萬例。相應的，抗腫瘤藥物自 2007 年超過降血脂藥物后，銷售規(guī)模一直處于全球醫(yī)藥市場的首位，從 2010 年的 564 億美元增長到 2016 年的 912 億美元，增速逐年增長， 2016 年同比增速達到 15.5%，預計未來仍會以超過 12%的增速持續(xù)增長，遠高于處方藥市場的 6%增速。

全球腫瘤新發(fā)和死亡人數(shù)逐年增加（單位：萬人）

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    相關報告：智研咨詢網發(fā)布的《2018-2024年中國藥品行業(yè)市場深度調研及投資戰(zhàn)略分析報告》

    目前，全世界有20余種病毒被用于溶瘤病毒研究，理想的溶瘤病毒在安全性方面應該能夠有效降低對患者和人群的風險：對于患者，應具有腫瘤選擇性、正常組織非致病性、體內非持續(xù)存在、遺傳（基因）的穩(wěn)定性；對于人群，除具備以上特點外，還應具有非傳染性、人群對該病毒已經廣泛免疫。

    臨床上常用的溶瘤病毒種類包括DNA病毒和RNA病毒，DNA病毒以腺病毒、單純皰疹病毒和牛痘病毒為代表，RNA病毒以呼腸弧病毒、麻疹病毒和彈狀病毒為主。

不同種類溶瘤病毒正在進行的臨床試驗數(shù)量統(tǒng)計

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    我國國產創(chuàng)新藥是站在海外醫(yī)藥企業(yè)巨人的肩膀上逐步發(fā)展起來的，這點與 70 年代的日本類似，是基于歐美跨國藥企的研究基礎之上的“微創(chuàng)新” ，所以海歸人才，尤其是帶著海外項目回國的高端人才就尤為重要。

腫瘤、心臟內科、神經內科醫(yī)生分布情況（人）

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    銷售限制性因素有望解除，市場或迎來爆發(fā)：目前已上市的安柯瑞和T-vec獲批上市后的銷售額并不驚艷，兩大主要限制因素為：（1）無顛覆療效，獲批適應癥有限；（2）給藥途徑（瘤內注射）限制臨床使用。然而，近期溶瘤病毒聯(lián)合其他抗癌藥物針對多種癌癥的臨床試驗不斷有顯著療效報道，通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒研究也不斷取得新進展，最快產品即將進入III期臨床。隨著臨床研究的不斷發(fā)展，這兩項限制溶瘤病毒市場規(guī)模的因素有望解除，或為溶瘤病毒藥物市場的爆發(fā)奠定基礎。

    2、近十幾年，溶瘤病毒可以通過誘導機體的抗腫瘤免疫反應來殺傷腫瘤的機制逐漸明確

    自 2011年德國科學家 Jean Rommelaere第一次在文章中將溶瘤病毒療法稱作腫瘤免疫治療以來，溶瘤病毒目前已經被大眾接受作為腫瘤免疫治療的重要分支。 而相較于其他腫瘤免疫療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優(yōu)勢。

    由于病毒基因組小，相對易于通過基因工程手段進行多種改造，且病毒的改造和包裝是生物醫(yī)學常規(guī)試驗手段，技術相對成熟，價格也相對低廉。 因此，溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌細胞與正常細胞的不同來做相應的改造，做到特異性靶向癌細胞。

    由于大部分癌細胞自身清除病毒的機制受損（如正常細胞清除病毒的關鍵因子蛋白激酶R (PKR)在癌細胞中缺失）， 所以病毒更容易在癌細胞中復制擴散。 另外，近幾十年，隨著研究的不斷深入，科學工作者們利用癌細胞和正常細胞中很多信號通路和代謝等的不同，通過篩選特異病毒品種和改造病毒基因組，不斷提高溶瘤病毒對腫瘤的靶向性，降低其對正常細胞的危害，提高安全性。 例如：已獲批的 T-vec 敲除了 HSV-1（單純皰疹病毒 1 型） 的γ34.5 基因，γ34.5 基因可以抑制正常細胞對病毒的清除機制，γ34.5 基因敲除后，病毒不能在正常細胞

    中復制；而癌細胞中這一機制缺失，γ34.5 基因敲除后不影響病毒在癌細胞中的復制。

    目前處于 III 期臨床的 JX594(Pexa-Vec)敲除了牛痘病毒（vaccinia viruses）的 TK（胸苷激酶， thymidine kinase） 基因，而病毒的復制與細胞中 TK 水平有關，所以敲除了 TK 的JX594 僅能在 TK 活性高的癌細胞中進行復制，不能在正常細胞中復制（正常細胞 TK 活性低）。
CG0070 是在腺病毒主管復制的基因 E1A 前加了 E2F-1 啟動子， E2F-1 受視網膜母細胞瘤抑制蛋白（Rb）的調控， 而 Rb 在膀胱癌中缺失， Rb 的缺失激活 E2F-1 的轉錄活性，使得 E1A 基因表達，病毒可以特異性在膀胱癌中復制。

    Reolysin 是未經改造的野生型呼腸孤病毒， 其增值依賴 Ras 信號通路的激活，所以僅能在 Ras 激活的癌細胞中特異性增值。

    隨著對癌癥特征的不斷研究和病毒改造技術的不斷成熟，靶向性更好、殺傷效率更高的新的溶瘤病毒品種也在不斷涌現(xiàn)。 例如， 柯薩奇病毒 CAVATAK（CVA21）可特異性結合高表達 ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）蛋白的癌細胞； 改造的腺病毒Ad5/3-Δ24，可以特異性結合卵巢癌中高表達的整合素（integrins）； SG7011let7T 將腺病毒復制蛋白 E1A 帶上在正常細胞中高表達而腫瘤細胞中低表達的 microRNA 的靶標序列使 E1A在正常細胞中被降解，在癌細胞中特異高表達，從而達到在癌細胞中特異性復制等。

目前已獲批和處于 III 期臨床的溶瘤病毒產品

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    目前已有 3 個溶瘤病毒產品獲批上市，其中 T-vec (Talimogene laherparepvec, Imlygic)是目前 FDA 批準上市的唯一一個溶瘤病毒產品，在 2015 年 10 月獲批上市用于晚期黑色素瘤的治療。另外有 6 個溶瘤病毒產品處于 III 期臨床研究階段。

    3、溶瘤病毒聯(lián)用獲療效突破，有望釋放巨大市場潛力

    2015 年 10 月， FDA 批準 T-vec（Talimogene laherparepvec, Imlygic）用于手術切除后復發(fā)的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治療，是 FDA 批準的第一個溶瘤病毒療法。但由于

    （1）僅有不到 10%的黑色素瘤患者適合 T-vec 的治療。 因為黑色素瘤患者進展到不可切除但又不需要激進系統(tǒng)治療的病人并不常見；

    （2） T-vec 用于上市申請的 III 期臨床試驗療效并不顯著，僅比對照組提高了 4.4 個月的中位生存期；

    （3） 2015 年后治療黑色素瘤臨床效果更好的新藥 Yervoy、 Opdivo、 Keytruda 等連續(xù)獲批;

    （4）醫(yī)護人員對于基因工程改造病毒這一全新的癌癥治療方法的接受需要時間；

    （5） Amgen 的團隊并不擅長銷售此類產品。

    使得 T-vec 每年的實際銷售額并不高。 T-vec 上市后經過半年的推廣， 2016 年第二季度后銷售趨穩(wěn)。 2017 年 T-vec 的銷售額僅為 4233 萬美元。

T-vec 的銷售情況

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    但是， 溶瘤病毒療法由于其良好的安全性和多途徑殺傷腫瘤的機制，使得其在腫瘤聯(lián)合用藥領域存在巨大的市場潛力。近期溶瘤病毒與其他抗癌藥物的聯(lián)合用藥的實驗結果接連公布，溶瘤病毒在聯(lián)合免疫檢查點抑制劑等方面都顯現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。甚至在 PD-1 抑制劑治療效果不佳的三陰性乳腺癌和腦瘤中也顯示出良好的抗腫瘤效果（在臨床前研究中對三陰性乳腺癌的治愈率達 90%），顛覆了業(yè)內對溶瘤病毒治療效果不看好的傳統(tǒng)認識。

    1986年第一個癌癥免疫治療藥物IFN-α獲批用于毛細胞白血病。截至2017年，已有26個腫瘤免疫治療藥物獲批。近幾年，幾款臨床效果顯著的免疫治療藥物，尤其是腫瘤免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1、CTLA-4等）、細胞治療和靶向CD3的雙向抗體的獲批，促進了腫瘤免疫治療市場規(guī)模的迅速增長。

    隨著新的免疫治療藥物不斷進入市場和現(xiàn)有免疫治療藥物新適應癥的不斷獲批，保守估計，該市場仍將以14.6%的增速增長，預計2022年將達到近千億美元，占據抗腫瘤藥物市場超過一半的份額。

全球腫瘤免疫治療市場規(guī)模

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    由于病毒基因組小，相對易于通過基因工程手段進行多種改造，且病毒的改造和包裝是生物醫(yī)學常規(guī)試驗手段，技術相對成熟，價格也相對低廉。因此，溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌細胞與正常細胞的不同來做相應的改造，做到特異性靶向癌細胞。

    由于大部分癌細胞自身清除病毒的機制受損（如正常細胞清除病毒的關鍵因子蛋白激酶R(PKR)在癌細胞中缺失），所以病毒更容易在癌細胞中復制擴散。另外，近幾十年，隨著研究的不斷深入，科學工作者們利用癌細胞和正常細胞中很多信號通路和代謝等的不同，通過篩選特異病毒品種和改造病毒基因組，不斷提高溶瘤病毒對腫瘤的靶向性，降低其對正常細胞的危害，提高安全性。

    4、溶瘤病毒， 全球市場有望達百億美元

    目前已上市的 T-vec 的年平均費用約為 5.4 萬美元：單價： 4872.45 美元（100 百萬個 PFU/ml）； 57.20 美元（1 百萬個 PFU/ml）用量：首次注射 3 周后進行第二次注射，然后每兩周注射一次，持續(xù)至少 6 個月，

    首次注射 1 百萬 PFU/ml，后續(xù)每次 100 百萬 PFU/ml

    年平均治療費用： 53654.15 美元=11×4872.45+1×57.2 美元PD-1 抑制劑的年平均治療費用約 15 萬美元，預計全球峰值銷售額為 300 億美元，假設溶瘤病毒單用及聯(lián)用可以實現(xiàn)與 PD-1 抑制劑覆蓋同樣數(shù)量的患者，則溶瘤病毒未來的峰值銷售額可達 100 億美元。

    同樣，預計中國 PD-1 抑制劑的峰值銷售額約 300 億人民幣，則溶瘤病毒在中國的峰值銷售額也約為 100 億元。

    未來隨著溶瘤病毒療法在癌癥聯(lián)合用藥潛能的不斷釋放、適應癥的不斷擴大和醫(yī)護人員接受程度的提高，溶瘤病毒聯(lián)合用藥有望復制 PD-1 抑制劑的發(fā)展路徑，迎來市場潛力的大爆發(fā)。

    溶瘤病毒是指一類天然的或經過基因改造后可特異性的攻擊和破壞癌細胞、而對正常細胞損傷較小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用，但大多數(shù)病毒病具有較強的病原性，并不能直接用來治療腫瘤。目前臨床研究較多的大部分是經過基因改造的溶瘤病毒，如腺病毒、單純皰疹病毒、痘病毒、柯薩奇病毒。也有少數(shù)天然的未經改造的溶瘤病毒，如呼腸孤病毒。其中以基因改造后的腺病毒和單純皰疹病毒研究最廣。

    溶瘤病毒作為一種新型的腫瘤治療方式一直廣受關注，但是目前獲批的有的兩款溶瘤病毒安柯瑞和 T-vec的銷售并不驚艷。PDB樣本醫(yī)院中安柯瑞 2016年的銷售額僅為 770萬元， 2017 年 T-vec 的銷售額也僅為 4233 萬美元。 我們認為銷售受限的主要原因在于

    （1）無顛覆療效，獲批適應癥有限；

    （2）給藥途徑（瘤內注射）限制臨床使用

    但隨著臨床研究的不斷發(fā)展，近兩年溶瘤病毒在聯(lián)合用藥方面不斷有顛覆性臨床療效報道，尤其與 PD-1 抑制劑的聯(lián)合用藥方面， 證明有顛覆性臨床效果，副作用少且可控，并且聯(lián)用協(xié)同效應產生的機制也逐漸清晰。另外，溶瘤病毒給藥方式也不斷有新的突破，使得其他更便捷的給藥方式（如靜脈注射給藥等）成為可能，有利于溶瘤病毒用藥范圍的擴大。

安柯瑞在 PDB 樣本醫(yī)院的銷售額增長趨勢

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    溶瘤病毒的聯(lián)合用藥有望釋放溶瘤病毒巨大的市場潛力。目前除了已獲批的 T-vec 之外，其他 6 個處于 III 期的溶瘤病毒產品中，有 5 個（除 CG0070）都在進行聯(lián)合用藥的臨床試驗。

目前處在臨床 III 期的溶瘤病毒產品匯總

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    早期的聯(lián)合用藥主要都是與傳統(tǒng)腫瘤治療方式（放、化療等）的聯(lián)合用藥，隨著免疫檢查點抑制劑的獲批，近兩年與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合用藥開始廣泛進行。

已上市和 III 期臨床階段溶瘤病毒藥物的聯(lián)合用藥臨床試驗情況（試驗個數(shù)，截至 2018 年 4 月）

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    據美國疾病控制與預防中心報道，美國黑色素瘤發(fā)病率逐年增長， 2017-2018 年發(fā)病人數(shù)高達 9 萬，而死亡率卻呈下滑趨勢，并且五年存活率長期保持在 91.5％，這或多或少受益于近年來醫(yī)藥領域在生物藥、靶向藥等方面不斷的創(chuàng)新和發(fā)展。美國國家癌癥研究所指出晚期不可切除復發(fā)性黑色素瘤的治療方針包括病灶內治療、癌癥免疫療法、阻斷細胞信號傳導機制、普通化療以及姑息療法，而 T-Vec 則是一款融合了病灶內治療和癌癥免疫療法雙重概念的生物藥，其目的是為了達到在裂解癌細胞的同時激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)抗癌能力。

美國黑色素瘤發(fā)病情況

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美國黑色素瘤患者死亡情況

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美國黑色素瘤治療指南

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美國 2018 年預計新增及死亡癌癥病例

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    二、溶瘤病毒前景光明

    2005年安柯瑞的獲批極大的加速了我國溶瘤病毒的研究。2005年后，我國溶瘤病毒的相關研究報道在全球溶瘤病毒報道中的占比迅速增加，在2012年達到峰值。2005年前，我國溶瘤病毒在研品種主要為腺病毒（Adv，66%）和單純皰疹病毒（HSV，10%），之后隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)的可用病毒品種逐漸豐富。2016年，我國最主要的四種在研溶瘤病毒品種主要是重組腺病毒（40.5%），重組單純皰疹病毒（18.9%），新城疫病毒（NDV 10.8%）和甲病毒屬M1（alphavirus M1,10.8%）。

    目前，我國在研溶瘤病毒超過200種，近10個公開的、國內公司自主研發(fā)的溶瘤病毒治療癌癥的臨床試驗正在進行。

    另外，還有一些值得關注的從國外引進的處于臨床階段的品種和國內在研的處于臨床前階段的品種。

    1、溶瘤病毒經過20余年的科學和臨床研究積累，在病毒改造和作用機制方面的研究有了突破性的進展，安全性問題得到有效解決。

    2、隨著腫瘤免疫治療的科學認識深入和后續(xù)諸多免疫檢查點抑制劑產品上市，溶瘤病毒與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療有望發(fā)揮兩者協(xié)同作用，對于有腫瘤免疫治療產品組合的制藥公司是一個很好的補充。

    3、FDA首個批準的來自Amgen公司的溶瘤病毒藥物將會點燃資本市場對溶瘤病毒的投資熱情，將會有大量先前沉寂的生物技術公司在資本的推動下加速其研發(fā)管線中溶瘤病毒項目的臨床開發(fā)進度，可以預見未來將會有更多的溶瘤病毒及其組合免疫療法產品上市。

    4、給藥途徑上，溶瘤病毒目前主要是以瘤內注射（局部給藥）為主，而系統(tǒng)性給藥（如靜脈注射）更有臨床應用前景和商業(yè)價值，也是未來的發(fā)展趨勢，但目前溶瘤病毒的系統(tǒng)性給藥技術上尚不成熟，臨床應用上仍需要時日。

    5、適應癥選擇上，以臨床未滿足的適于局部給藥的體表腫瘤如頭頸部腫瘤、黑色素瘤等為突破口，向可局部介入給藥甚至系統(tǒng)性給藥的肺癌、肝癌、乳腺癌等市場更廣泛的疾病領域拓展。